Virkningsmekanisme

SOTYKTU (deukravacitinib) virker ved å selektivt blokkere aktiviteten til et enzym som kalles TYK2 (tyrosin kinase 2), som er involvert i inflammasjonsprosesser. Ved å redusere aktiviteten til dette enzymet kan SOTYKTU bidra til å kontrollere inflammasjonen som er forbundet med psoriasis, og dermed redusere symptomer som for eksempel kløe, smerter og svie.¹

TYK2-hemmer vs. JAK-hemmer

Er hemming av tyrosin kinase 2 (TYK2) det samme som hemming av Janus kinase (JAK)?

SOTYKTU (deukravacitinib) har en unik virkningsmekanisme som hittil har vist en godt tolerert sikkerhetsprofil, der blodprøveparametere som påvirkes av annen JAK-hemming forblir uforandret over tid.²

Om JAK-familien

JAK-familien med enzymer (Janus Kinase (JAK) 1, 2, 3 og TYK2) er intracellulære transdusere av signaler fra ekstracellulære cytokiner –, og er involvert i en rekke cellulære prosesser. Dette inkluderer signaloverføringen av interleukiner, veksthormoner og andre viktige signalstoffer. Ettersom «JAKene» også medierer proinflammatoriske signalveier har hemmingen av disse enzymene de senere år blitt mye brukt til å behandle autoimmune sykdommer. Det potensielt problematiske med JAK-hemming er at man som regel også vil hemme signalveier som ikke nødvendigvis vil være fordelaktig. JAK-hemming vil kunne påvirke triglycerider, kolesterol, blodcelleutvikling og blodplateaktivering.³

Utfordringer med selektivitet hos JAK-hemmere

Alle de godkjente JAK-inhibitorene på det norske markedet (utenom SOTYKTU) blokkerer det «aktive setet» på enzymene, der selve signaloverføringen (fosforyleringen) av videre signalmolekyler skjer. Ettersom genet for de aktive setene er evolusjonært konservert vil oppbygningen av disse være svært lik mellom de ulike enzymene, noe som gjør at selektivitet er vanskelig å få til i praksis. En hemmer av JAK1 vil dermed i mer eller mindre grad hemme én eller flere av de andre JAK-enzymene og vice-versa. Dette kan gi uønskede off-target effekter, bivirkninger og utslag på blodprøver, som er bakgrunnen for at JAK-hemmerne skal følges opp tett med blodprøver ved behandling.⁴

Selektiv hemming av TYK2

TYK2-enzymet har mer begrensede signalveier enn sine JAK-søsken. Gen-studier har blant annet vist at redusert TYK2-aktivetet beskytter mot autoimmun sykdom uten å nødvendigvis gi økt infeksjonsrisiko.5 En selektiv hemming av TYK2 vil derfor i teorien kunne gi ønsket effekt i autoimmune sykdommer uten å medføre enkelte bivirkninger som er knyttet til hemming av andre «JAKer». De viktigste signalveiene som signalerer gjennom TYK2 er Type I interferoner, IL-12 og IL-23, signalveier som blant annet er sentrale i psoriasis.3 Hvordan kan man klare å hemme TYK2 selektivt når dette har vist seg å være en utfordrende oppgave for andre inhibitorer i denne klassen?

Den logiske tilnærmingen til enzymhemming ved å blokkere det aktive setet ved å binde kompetitivt er ikke den eneste måten å hemme enzymaktivitet på. I tillegg er det som beskrevet over heller ikke den optimale måten ettersom selektivitet på dette bindingssetet er vanskelig å oppnå i praksis.

TYK2 blokkerer et annet sted enn «JAK-hemmere» gjør

Forklaringen bak deukravacitinibs unike selektivitet til TYK2 ligger i å blokkere et helt annet sted på enzymet enn det JAK-hemmerne gjør. Ved å binde det «regulatoriske setet» på enzymet, kan TYK2 «låses» i en inaktiv tredimensjonal struktur. I denne formen er enzymets aktive sete utilgjengelig for binding og dermed inaktivt. I tillegg er det regulatoriske setet som blokkeres av deukravacitinib langt mer forskjellig mellom JAK-medlemmene, noe som gjør det mye enklere å designe en spesifikk hemmer. Denne hemmeren, deukravacitinib, oppnår dermed en selektivitet til TYK2-enzymet som ikke kan sammenlignes med andre JAK-inhibitorer.^4,6

Godt tolerert sikkerhetsprofil

Denne innovative virkningsmekanismen har så langt resultert i en unik og godt tolerert sikkerhetsprofil, der blodprøveparametere som påvirkes av annen JAK-hemming forblir uforandret over tid.²